快讯：医用组织粘合剂研发进展及其粘合机制
目前，临床上主要采用手术缝合线/钉等方法来封闭创伤和手术切口，以达到止血、封闭创口、提供抗菌屏障和促进组织愈合的目的。但缝合可能会造成脆弱组织损坏，增加细菌感染的风险，费时且存在较高的技术敏感性。医用组织粘合剂具有操作简便、无创粘合、即时密封和止血、有效缩短手术时间等显著优势获得了医疗领域的广泛关注，并逐渐成为传统手术缝合线的有效辅助或替代手段。理想的医用组织粘合剂原材料一般具备优秀的生物相容性、生物可降解性、良好的机械强度和粘合力等性能，并满足以下要求：（1）安全无毒，具有良好的生物相容性，不引起过敏或毒 性反应；（2）具有良好粘合性，可以在生理条件下迅速粘合组织，实现创口的及时封闭和止血；（3）良好的生物可降解性，适宜的生物降解速率，降解产物无毒副作用；（4）在生理条件下，具有良好的机械性能；（5）操作简便，存储方便；（6）价格低廉，易于生产。
(相关资料图)
根据原材料的主要成分来源不同，可以将医用组织粘合剂分为天然材料和人工合成材料两大类。天然材料的医用组织粘合剂通常具备优异的生物相容性和生物可降解性，但其原料价格比较昂贵、储存不易、自身机械强度和粘合强度不高，并且存在潜在的促炎性和免疫原性，一定程度上限制了它们的广泛使用。纤维蛋白类组织粘合剂是目前临床应用最广泛的天然材料组织粘合剂，其可以在实现纤维蛋白原到纤维蛋白凝块转化的同时与组织交联进而达到粘合止血的效果。纤维蛋白类粘合剂生物可降解性及生物相容性较强，因此通常不会引发炎症反应，但其机械强度较差、粘合力较小，在实际临床使用中易受限。同时，因为其特殊来源，纤维蛋白类粘合剂还存在着传播疾病的潜在风险。目前，纤维蛋白类粘合剂大多应用于整形手术、皮肤移植、耳鼻喉、头颈部、肺气漏等手术中。
人工合成材料制备的医用组织粘合剂一般具有高度可控性，可以根据应用场合精准调控其机械强度、粘合强度和降解速率以达到最 佳的粘合效果。人工合成材料粘合剂比天然材料粘合剂具有更强的力学性能，但通常因为缺乏细胞感知和结合位点，导致它们的生物相容性较差，而且还可能存在细胞毒 性、慢性炎症、在体内难以降解等问题。氰基丙烯酸酯类组织粘合剂是目前临床应用最广泛的人工合成材料组织粘合剂，其聚合速度快、粘合力强，化学结构中的-CN 和-COOK 两个极性基团作为主要的反应活性来源可与组织中的氨基形成共价键进而达到组织粘合目的。氰基丙烯酸酯类组织粘合剂现阶段主要用在胸外科、胃肠外科、神经外科、心血管外科和眼科手术中，但是氰基丙烯酸酯类粘合剂仍有不足，首先水分子的存在会引起粘合剂材料固化，因此在有大量体液存在的条件下，此类粘合剂的粘合力几乎会完全消失；其次，氰基丙烯酸酯的聚合反应是放热反应，可能对组织产生热损失甚至留下疤痕；第三，使用氰基丙烯酸酯类粘合剂时会产生甲醛等副产物，由此人们对其细胞毒 性和阻止毒 性仍有不少担忧。
目前，学者们开发了许多组织粘合技术并制备了相关组织粘合剂产品，美国 FDA和欧洲CE自20世纪70年代开始批准组织粘合剂进人临床使用，获批准的组织粘合剂有明胶类、纤维蛋白类、白蛋白类等生物类组织粘合剂和聚乙二醇类、氰基丙烯酸酯类等化学合成类组织粘合剂，具体如下表所示（来源文献[1]）。
组织粘合剂的粘接机制
粘合剂在组织上的粘合作用是通过物理及化学相互作用实现的，物理相互作用包括机械互锁、离子作用、氢键、静电作用、疏水作用和扩散作用等，而化学相互作用则是通过与组织表面氨基、硫醇基、羧基等官能团发生化学反应而实现的。实际粘附过程中，大多数医用组织粘合剂主要是利用化学交联，并结合其它类型的粘附机制共同作用从而实现伤口闭合和止血。
1、化学作用
化学键合是医用组织粘合剂与组织之间发生粘附作用的主要作用机制，粘合剂一旦与基质组织表面相接触，其界面上的分子之间即可以形成多种类型的化学键(例如共价键、离子键和金属键)，提供强粘合力，常见的界面化学键合包括活性酯 N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）、异氰酸酯和醛基等官能团修饰的粘合剂与生物组织表面的伯胺基团之间的交联反应。如氧化硫酸软骨素中的醛基可与组织上的氨基反应生成希夫碱，通过此反应原理将硫酸软骨素引入明胶中可制备注射明胶基水凝胶粘合剂。邻苯二酚基团通过模拟贻贝黏附蛋白中的粘附性氨基酸 3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）的结构，也具有很高的反应活性，大量其改性的医用组织粘合剂可以牢固粘附到各类高分子材料、 金属材料和生物组织表面上。
2、机械互锁
机械互锁是指粘合剂材料通过表面渗入，与基质材料表面的微观孔洞或不规则处发生机械互锁，从而形成粘合。例如，在传统牙齿腔填充手术中，汞齐与预处理过的牙粗糙齿表面之间通过机械互锁牢固粘附在一起。自然界中，被称为刺头蠕虫的内寄生蠕虫使用长鼻穿透组织牢固附着在其宿主肠壁上。通过模拟蠕虫长鼻的适应性形态，有学者开发了一种结构化双相微针( MN)，通过可膨胀的微针尖与组织机械互锁形成牢固粘附。在皮肤移植物的固定实验中，这种光滑的圆锥形针头可以在干燥状态下插入组织，使穿透组织所需的力最小化，与水接触后，针尖处发生溶胀，横截面积迅速增大，从而导致局部组织变形，随后发生机械互锁。这种受生物启发的 MN 医用组织粘合剂在动态环境中能与各类湿润组织(如皮肤和肠组织) 牢固粘附。
3、扩散作用
当粘合剂和基材表面互溶，并且它们的聚合物链具有足够的迁移率时，聚合物网络就会在粘合界面上渗透、扩散和缠结。由于高水合条件有利于聚合物的扩散，所以扩散作用机制可能仅限于设计用于水分含量很高的环境下(例如血管或消化道) 使用的生物粘合剂。如有学者开发了一种扩散性医用组织粘合剂（DAs），由水凝胶基质、预载的水溶性单体和交联剂三者组成，粘合剂与基材表面接触后，聚合物可以广泛扩散到富水的基材内部，然后引发单体的聚合和交联，形成桥接网络，将粘合剂和基质骨架互穿结合在一起，最大 程度地增加粘合剂与基材的接触面积。这种粘合剂在没有共价键形成的情况下依然具有很高的强度和韧性，并且可以通过控制扩散曲线来精确调整粘合强度。
4、氢鍵
氢原子上连接两个电负性原子时产生的相互作用就是氢键，在生物体系中，氢原子上连接的电负性原子通常为氧原子或氮原子。氢键的键能随所处环境变化而变化，但仍低于化学键键能，但当粘合剂和组织间存在大量氢键位点时，氢键则会成为粘合强度的重要来源。如单宁酸是一种多酚类物质，将单宁酸与甲基丙烯酸明胶水凝胶交联后通过增强氢键的作用来增强制得组织粘合剂的粘合性能。
5、静电作用
带正电荷或负电荷的离子粘合剂可以通过静电相互作用与带相反电荷的基质表面结合，生物组织表面的分子构成本质上非常复杂，包括正电荷和负电荷，极性和非极性基团。有学者开发了一种聚两性电解质水凝胶粘合剂，可以通过静电相互作用与带有正电荷或负电荷的聚电解质水凝胶基质表面结合在一起，由于生物组织主要由聚电解质（如细胞表面的多糖）和聚两性电解质（如蛋白质）组成，因此这种聚两性电解质水凝胶粘合剂也可以与各类组织表面形成大量静电结合位点，表现出优异的生物学粘附性能。
参考资料
[1]张炜杰, 张兵, 王毅虎,等. 医用组织粘合剂研究进展[J]. 明胶科学与技术, 2021(004):041.
[2]朱浩方,毛宏理,顾忠伟.医用组织粘合剂的研究进展[J].中国材料进展,2020,39(Z1):535-550+557-558.
作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。
